Uitvinder Flint Lockwood dacht dat hij de wereld had gered toen hij zijn beruchte uitvinding vernietigde, een machine die water in voedsel veranderde waardoor het cheeseburgers regende en spaghetti stormde. Maar dan ontdekt Flint dat zijn machine nog steeds bestaat en nu blijkbaar voedsel en dieren combineert in 'voedseldieren'.

Flint en zijn vrienden moeten nu - nogmaals - de wereld gaan redden. Een avontuur om van te watertanden, waarin we kennismaken met tacodillen, vispansees, flamango's, gehaktbalrussen en nog veel meer vreemde voedseldieren.